Em Diablo III existem vários níveis de dificuldade diferentes. O nível de dificuldade deve ser selecionado antes de começar cada partida, e um mesmo personagem pode jogar em várias dificuldades diferentes, sem que haja perda pro progresso já realizado com ele.

A dificuldade do jogo influencia não só o esforço necessário para vencer os monstros, mas também aumenta a quantidade de experiência obtida, a chance de obter itens melhores e a quantidade de ouro obtida ao abater monstros.

Ao começar o jogo, as dificuldades Normal, Difícil e Perito estão disponíveis para seleção, para desbloquear outros níveis de dificuldade são necessários alguns requisitos extras. Veja abaixo quais os requisitos, as dificuldades que desbloqueiam e o que muda em cada dificuldade.

Ao começar o jogo:

Dificuldade % Vida % Dano % Ouro % Exp
Normal 0% 0%  0%  0%
Difícil + 200% + 130%  + 75%  + 75%
Perito + 300% + 189%  + 100%  + 100%

Dificuldades desbloqueadas após completar o Ato IV:

Dificuldade % Vida % Dano % Ouro % Exp
Mestre + 512% + 273%  + 200%  + 200%

Dificuldades desbloqueadas após alcançar o Nível 60:

Dificuldade % Vida % Dano % Ouro % Exp
Suplício I + 819% + 396%  + 396%  + 300%
Suplício II + 1311% + 575%  + 400%  + 400%
Suplício III + 2097% + 833%  + 550%  + 550%
Suplício IV + 3355% + 1208%  + 800%  + 800%
Suplício V + 5369% + 1752%  + 1150%  + 1150%
Suplício VI + 8590% + 2540%  + 1600%  + 1600%

Dificuldades desbloqueadas após alcançar o nível 70:

Dificuldade % Vida % Dano % Ouro % Exp
Suplício VII + 18985% + 3604%  + 1850%  + 1900%
Suplício VIII + 41625% + 5097%  + 2150% + 2425%
Suplício IX + 91260% + 7208%  + 2500%  + 3100%
Suplício X + 20082% + 10194%  + 2900%  + 4000%
Suplício XI + 438669% + 14416%  + 3350%  + 5000%
Suplício XII + 961759% + 20387%  + 3900%  + 6400%
Suplício XIII + 961759% + 28832%  + 4500%  + 8200%

O desbloqueio de dificuldade é independente para cara tipo de jogo (Softcore ou Hardcore), em cada um os requisitos devem ser atingidos para desbloquear dificuldades maiores naquele modo.

Para aumentar a dificuldade no modo Softcore, é necessário sair da partida e alterar a dificuldade antes de iniciar uma nova, para diminuir, basta selecionar a opção reduzir dificuldade no lado direito da tela de menu (para acessar o menu aperte a tecla ESC) durante o jogo. Já no modo Hardcore, seja para aumentar ou diminuir a dificuldade, é necessário sair da partida, alterar a dificuldade e iniciar uma nova partida.